Se han identificado genes que impulsan la proliferación, supervivencia, invasión y metástasis de células malignas para muchos cánceres humanos. Estudios independientes han identificado vías de muerte que eliminan células por el bien del organismo. La coexistencia de vías de muerte celular con mutaciones sugiere que el impulsor del cáncer podría reconfigurarse para activar la muerte celular utilizando inductores químicos de proximidad.
En este sentido, ahora científicos de la Universidad de Stanford y el MD Anderson Cancer Center de la Universidad de Texas han descubierto una clase de moléculas que utilizan proteínas endógenas para modular las vías genéticas implicadas en la muerte celular.
Éstas, que se denominan inductores químicos transcripcionales/epigenéticos de proximidad (TCIP), utilizan factores de transcripción locales o reguladores epigenéticos para reiniciar la expresión de los genes responsables de instigar la apoptosis (un tipo de muerte celular en la que una serie de procesos moleculares en la célula conducen a su destrucción) en las células cancerosas. Los detalles completos del estudio se describen en un artículo de Nature que acaba de publicarse.
“La coexistencia de vías de muerte celular con mutaciones impulsoras sugiere que el propulsor del cáncer podría reconfigurarse para activar la muerte celular utilizando inductores químicos de proximidad (CIP) -afirmó Gerald R. Crabtree, especialista del Departamento de Patología, Universidad de Stanford-. Estudios previos con estas moléculas han reconfigurado genes en vías de transducción de señales y en vías de transcripción y localización de proteínas”.
“Para volver a cablear los circuitos transcripcionales dentro de una célula u organismo genéticamente no modificado, desarrollamos pequeñas moléculas que reclutan reguladores traslacionales o epigenéticos que impulsan el cáncer en las regiones reguladoras de los genes terapéuticos objetivo”, explicó Natanael S. Gray, del Departamento de Química y Biología de Sistemas del Instituto del Cáncer de Stanford.
Y agregó: “Al hacer uso de las vías de conducción intrínsecas de la célula cancerosa y reconfigurarlas para activar las vías de muerte celular, hemos introducido un enfoque para la quimioterapia contra el cáncer que es análogo a una mutación dominante de ganancia de función en la genética”.
El estudio se centró en las células de un linfoma difuso de células B grandes, un tipo de linfoma no Hodgkin en el que el cuerpo produce células B de tamaño anormal, y un factor de transcripción llamado linfoma de células B 6 (BCL6). El equipo generó una pequeña biblioteca de TCIP para realizar pruebas en líneas de células de linfoma de células B junto con otros tipos de cáncer.
Los TCIP combinaron pequeñas moléculas que se unen e inhiben BCL6, con otras que se enlazan a dominios proteicos de activadores de transcripción de células B como BRD4. Las moléculas y proteínas unidas formaron un complejo que apunta y activa algunas de las vías que conducen a la muerte de las células. Los profesionales dieron curso a una pequeña biblioteca de TCIP y los probó contra varias líneas de células cancerosas.
Un TCIP, denominado TCIP1, eliminó selectivamente líneas celulares de linfoma de células B, incluidas algunas que eran resistentes a la quimioterapia. Los investigadores probaron la potencia de TCIP1 en un panel más grande de 906 líneas de células cancerosas seleccionadas de varios linajes. Los resultados mostraron que TCIP1 tuvo el efecto más fuerte en las células cancerosas que se originaron a partir de tejidos hematopoyéticos (responsable de las células de la sangre) y linfoides y tenían altos niveles de BCL6.
Sin embargo, fue menos efectivo en líneas celulares sin BCL6. Un análisis posterior mostró que TCIP1 se dirige a múltiples vías de muerte, incluidas las populares como la señalización de TNF y la vía p53. Una ventaja del tratamiento es que se mantiene robusto incluso a bajas concentraciones.
“Los TCIP producen su efecto activando la señalización de muerte celular y reconfigurando solo una fracción de las moléculas impulsoras del cáncer por célula para impulsar el fenotipo -explicó Gray- Un mecanismo de ganancia de función también explicaría la muerte celular mucho más robusta observada con concentraciones sustancialmente más bajas de TCIP1 en comparación con otros inhibidores de molécula pequeña de BCL6″.
Aunque este estudio se centró específicamente en los cánceres, los TCIP son versátiles y se pueden utilizar para activar la expresión génica en una gama más amplia de contextos. Por ejemplo, podrían usarse para modular la expresión génica en organismos utilizados en proyectos de biología sintética. Estos complejos son más adecuados para las terapias que sus predecesores, según los autores del estudio.
Documentos anteriores utilizaron factores de transcripción modificados genéticamente en sus complejos, lo que redujo su potencial de uso en aplicaciones terapéuticas. En contraste, los TCIP usan proteínas nativas, y eso abre varias posibles aplicaciones terapéuticas. Por ejemplo, los científicos podrían diseñar TCIP para su uso en inmunoterapias humanas o para inducir la apoptosis en células envejecidas.
Completaron el equipo de investigación: Sai Gourisankar, Andrey Krokhotin, Wenzhi Ji, Xiaofan Liu, Chiung-Ying Chang, Samuel H. Kim, Zhengnian Li, Wendy Wenderski, Juste M. Simanauskaite, Haopeng Yang, Hannes Vogel, Tinghu Zhang y Michael R. Green.
