Cuando Jessica Layeux, experta en ciberseguridad de Monticello, Minnesota, empezó a tomar Zepbound, un medicamento para bajar de peso, el año pasado, no experimentó ninguno de los efectos secundarios de los que había oído hablar. Tampoco notó un cambio significativo en su apetito ni en sus antojos.
Al principio, la Sra. Layeux, de 42 años, se sentía optimista de que vería resultados al aumentar la dosis. Pero a medida que pasaban los meses sin apenas bajar de peso, empezó a culparse. Empezó a obsesionarse con si guardaba el medicamento a la temperatura adecuada o si lo inyectaba en el lugar correcto. En las citas médicas, se apresuraba a decir que comía sano y hacía ejercicio, para que su médico no pensara que era culpa suya.
Durante más de 15 meses con Zepbound, la Sra. Layeux solo perdió medio kilo o un kilo. «Haga lo que haga, estos ‘medicamentos milagrosos’ no funcionan», dijo.
Los medicamentos GLP-1 como Zepbound han ayudado a millones de personas a perder peso significativamente. Sin embargo, existen casos atípicos que a menudo se pasan por alto: en ensayos clínicos , aproximadamente una de cada diez personas que tomaron los medicamentos no respondió al tratamiento, perdiendo menos del 5 % de su peso corporal, en comparación con el promedio del 15 % al 21 %. Con tanta atención puesta en los beneficios de estos medicamentos, las experiencias de quienes no responden a menudo se pasan por alto.
Para estos pacientes, puede ser desesperante no ver ninguna pérdida de peso después de meses de tratamiento y miles de dólares gastados.
“Fue una sensación de enorme derrota”, afirmó la Sra. Layeux.
Los científicos no están seguros de por qué algunas personas pierden tan poco peso y otras una cantidad enorme. Pero es una pregunta que ahora intentan responder, analizando la genética y otras características del paciente para predecir su respuesta.
Genética, hormonas y otros factores
Una teoría prometedora sugiere que la genética juega un papel, dijo Marie Spreckley, investigadora de la Universidad de Cambridge.
La genética puede influir en los niveles de hambre, la saciedad y el metabolismo, o cómo el cuerpo quema energía. Cada vez más científicos creen que cada uno de estos factores contribuye a que una persona desarrolle obesidad y a cómo podría responder a los medicamentos para bajar de peso.
La semaglutida y la tirzepatida, compuestos presentes en los dos medicamentos más populares para bajar de peso, actúan principalmente reduciendo el apetito y silenciando el » ruido de la comida «. Esto significa que las personas cuya obesidad no está relacionada con la ingesta de alimentos podrían experimentar un menor efecto con estos medicamentos, según la Dra. Amy Sheer, especialista en medicina de la obesidad de University of Florida Health.
Debido a que los medicamentos se dirigen al centro de recompensa del cerebro, las diferencias en el placer que alguien obtiene al comer también podrían afectar el funcionamiento de los medicamentos, dijo Megan Capozzi, profesora adjunta de investigación en la Universidad de Medicina de Washington que estudia el tratamiento de la diabetes y la obesidad.
Puede haber otros factores biológicos que afecten la respuesta de una persona a los medicamentos. La semaglutida y la tirzepatida actúan únicamente sobre dos hormonas, que participan principalmente en la regulación del apetito y la glucemia.
«Cuando pensamos en toda la sopa de letras de hormonas que controlan nuestro peso, es casi vergonzoso pensar que podemos solucionar la obesidad abordando solo dos», dijo la Dra. Beverly Tchang, médica especialista en medicina de la obesidad en Weill Cornell Medicine, quien asesora a Novo Nordisk, que fabrica Wegovy, el medicamento para bajar de peso.
El estrógeno, por ejemplo, interactúa con las vías del GLP-1 en el intestino y el cerebro, lo que podría aumentar la sensibilidad del cuerpo a los efectos inhibidores del apetito de los fármacos. Esta podría ser la razón por la que los hombres parecen tener mayor probabilidad de no responder que las mujeres , y por la que la terapia de reemplazo hormonal podría mejorar los resultados de pérdida de peso en mujeres posmenopáusicas, afirmó la Dra. Diana Thiara, especialista en medicina de la obesidad de la Universidad de California en San Francisco.
Algunos expertos también creen que el momento de inicio del tratamiento es importante. Cuanto más tiempo lleve una persona con obesidad, menos probable será que los medicamentos GLP-1 funcionen bien, según la Dra. Zoobia Chaudhry, directora del programa de especialización en medicina de la obesidad en Johns Hopkins Medicine. Las personas con diabetes tipo 2, por ejemplo, suelen tener más dificultades para perder peso con estos medicamentos que quienes no la padecen. Otras afecciones inflamatorias también podrían disminuir la probabilidad de respuesta al tratamiento.
Predecir la respuesta de un paciente
Puede llevar mucho tiempo, dinero y angustia que los pacientes se den cuenta de que un fármaco GLP-1 no les funcionará. La Dra. Sheer dice que espera de cuatro a seis meses para que el paciente responda antes de plantear otras opciones, como la cirugía bariátrica o cambiar a otro medicamento.
Pero algunos investigadores están buscando formas de predecir quién no responderá desde el principio.
En un par de ensayos recientes , investigadores analizaron varios genes implicados en el apetito, la saciedad y el metabolismo. Encontraron diferencias en los perfiles genéticos entre las personas que perdieron peso con un fármaco GLP-1 más antiguo y quienes no respondieron bien a él. En cambio, quienes no respondieron perdieron una cantidad significativa de peso con otro fármaco, llamado fentermina-topiramato. Este fármaco parece actuar de forma diferente a los GLP-1 en las vías cerebrales que suprimen el apetito.
El Dr. Andrés Acosta, médico especialista en obesidad de la Clínica Mayo y autor principal del estudio, afirmó que, idealmente, los médicos utilizarían las características de los pacientes para determinar qué medicamento para bajar de peso deberían probar primero. Es cofundador de Phenomix Sciences, una empresa que desarrolla una prueba genética que, según afirma, ayuda a los médicos a tomar esas decisiones.
No se ha demostrado que la prueba mejore los resultados de pérdida de peso en ensayos independientes ni en la práctica clínica, pero algunos médicos, incluyendo el de la Sra. Layeux, la utilizan para orientar los pasos a seguir cuando los pacientes no responden a los GLP-1. Los resultados de la Sra. Layeux indicaron que necesitaba ingerir más calorías para sentirse saciada y que, además, no se sentía saciada por mucho tiempo. Por recomendación de su médico, comenzó a tomar fentermina junto con Zepbound para abordar ambos problemas. Perdió 9 kilos en un mes.
Otros pacientes que no responden a los fármacos GLP-1 existentes podrían tener pronto otras opciones. Las compañías farmacéuticas ya están desarrollando nuevos fármacos dirigidos a hormonas adicionales.
La Dra. Tchang dijo que a menudo tiene que decirles a los pacientes que no ven resultados que, si bien es posible que no exista el medicamento adecuado para ellos en este momento, «eso no significa que no lo vayamos a tener en seis meses, un año o dos años».
